Miejsce w ChPL

ChPL Mepact [2012.08.23]

ChPL Mepact[2013.01.17]

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt MEPACT jest wskazany do stosowania u dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych w leczeniu resekcyjnego kostniakomięsaka o znacznym stopniu zaawansowania po kompletnej makroskopowo resekcji chirurgicznej. Produkt jest stosowany w terapii skojarzonej z pooperacyjną chemioterapią wielolekową. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu oceniano w badaniach u pacjentów w wieku od 2 do 30 lat po wstępnej diagnozie (patrz punkt 5.1).

Produkt MEPACT jest wskazany do stosowania u dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych w leczeniu resekcyjnego kostniakomięsaka o znacznym stopniu zaawansowania po kompletnej makroskopowo resekcji chirurgicznej bez przerzutów. Produkt jest stosowany w terapii skojarzonej z pooperacyjną chemioterapią wielolekową. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu oceniano w badaniach u pacjentów w wieku od 2 do 30 lat po wstępnej diagnozie (patrz punkt 5.1).

str. 2

4.2 Dawkowanie i sposób podawania
-> Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań nad farmakokinetyką mifamurtydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Należy zachować ostrożność w przypadku tych pacjentów, ponieważ nie są dostępne informacje na temat modyfikacji dawki.
Podczas całego czasu stosowania produktu MEPACT, aż do zakończenia chemioterapii, zaleca się ciągłe monitorowanie czynności nerek i wątroby.

Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny (ang. CLcr) ≥ 30 ml/min) lub wątroby (Klasa A lub B wg skali Child-Pugh) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę mifamurtydu. Z tego względu nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów. Jednakże, z uwagi na fakt, że zmienność farmakokinetyki mifamurtydu jest większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2) oraz istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania mifamurtydu tej grupie pacjentów.

Ze względu na brak danych dotyczących farmakokinetyki mifamurtydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania mifamurtydu tej grupie pacjentów.

Podczas całego czasu stosowania produktu MEPACT, aż do zakończenia chemioterapii, zaleca się ciągłe monitorowanie czynności nerek i wątroby.

str. 3

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia ze strony układu krążenia
Pacjenci z zakrzepicą żylną, zapaleniem naczyń krwionośnych lub zaburzeniami ze strony układu krążenia w wywiadzie(...)

Zaburzenia ze strony układu krążenia
Pacjenci z: zakrzepicą żylną, zapaleniem naczyń krwionośnych lub niestabilnymi zaburzeniami ze strony układu krążenia w wywiadzie (...)

str. 4

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego

Nudności, wymioty i utrata apetytu są bardzo częstymi reakcjami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu MEPACT. Toksyczność w obrębie przewodu pokarmowego może ulec nasileniu podczas stosowania produktu MEPACT w skojarzeniu z wysokodawkową chemioterapią wielolekową. Była ona również związana z częstszym stosowaniem żywienia parenteralnego.

Nudności, wymioty i utrata apetytu są bardzo częstymi reakcjami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu MEPACT. Toksyczność w obrębie przewodu pokarmowego może ulec nasileniu podczas stosowania produktu MEPACT w skojarzeniu z wysokodawkową chemioterapią wielolekową. Była ona również związana z częstszym stosowaniem żywienia pozajelitowego.

str. 4

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Przeprowadzono nieliczne badania dotyczące interakcji produktu MEPACT z chemioterapią. Pomimo że wyniki tych badań nie są rozstrzygające, nie ma dowodów potwierdzających występowanie interakcji produktu MEPACT z przeciwnowotworowymi skutkami chemioterapii i odwrotnie.

Zaleca się oddzielenie czasu podawania produktu MEPACT i doksorubicyny lub innych lipofilnych produktów leczniczych stosowanych w ramach tego samego schematu chemioterapii.

Stosowanie produktu MEPACT jednocześnie z cyklosporyną lub innymi inhibitorami kalcyneuryny jest przeciwwskazane ze względu na potencjalne działanie na makrofagi śledzionowe i zdolność komórek jednojądrowych do fagocytozy (patrz punkt 4.3). 

Ponadto wykazano w badaniach in vitro, że stosowanie dużych dawek NLPZ (inhibitorów cyklooksygenazy) może spowodować zablokowanie działania hamującego aktywację makrofagów mifamurtydu w postaci liposomalnej. Stosowanie dużych dawek NLPZ jest zatem przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Zaleca się rozddzielenie czasu podawania produktu MEPACT i doksorubicyny lub innych lipofilnych produktów leczniczych stosowanych w ramach tego samego schematu chemioterapii.

Stosowanie produktu MEPACT jednocześnie z cyklosporyną lub innymi inhibitorami kalcyneuryny jest przeciwwskazane ze względu na potencjalne działanie na makrofagi śledzionowe i zdolność komórek jednojądrowych do fagocytozy (patrz punkt 4.3).

Ponadto wykazano w badaniach in vitro, że stosowanie dużych dawek NLPZ (inhibitorów cyklooksygenazy) może blokować działanie aktywujące makrofagi mifamurtydu liposomalnego. Stosowanie dużych dawek NLPZ jest zatem przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

str. 4

4.6 Ciąża i laktacja

-> Laktacja

Nie wiadomo, czy mifamurtyd przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania mifamurtydu do mleka ludzkiego. Decyzję dotyczącą kontynuacji lub zaprzestania karmienia piersią bądź kontynuacji lub zaprzestania stosowania produktu należy podejmować na podstawie rozważenia korzyści wynikających dla dziecka z karmienia piersią oraz korzyści dla matki związanych z leczeniem produktem MEPACT.

Nie wiadomo, czy mifamurtyd przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania mifamurtydu do mleka. Decyzję dotyczącą kontynuacji lub zaprzestania karmienia piersią bądź kontynuacji lub zaprzestania stosowania produktu należy podejmować na podstawie oceny korzyści wynikających dla dziecka z karmienia piersią oraz korzyści dla matki związanych z leczeniem produktem MEPACT.

str. 5

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu

U każdego z 248 pacjentów leczonych produktem MEPACT we wczesnej fazie badań z jedną grupą obejmujących pacjentów w większości z zaawansowanymi nowotworami wystąpiło przynajmniej jedno działanie niepożądane. Jak wykazano w poniższej tabeli podsumowującej, wydaje się, że wiele z najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych jest związanych z mechanizmem działania mifamurtydu. Większość z działań niepożądanych miała łagodne bądź umiarkowane nasilenie. Profil działań niepożądanych otrzymany w wyniku podsumowania wszystkich wczesnych badań (n=248), jak i tylko badań dotyczących kostniakomięsaka (n=51) jest stały. Jest prawdopodobne, że w dużym badaniu z randomizacją również doszło do wystąpienia działań niepożądanych, jednakże nie były one odnotowywane, ponieważ podczas badania zbierane są dane dotyczące jedynie poważnych i zagrażających życiu reakcji niepożądanych.

Reakcje niepożądane są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów narządowych oraz częstością występowania. Klasyfikacja oparta na częstości występowania reakcji opiera się na następującej zasadzie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 to <1/10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

U każdego z 248 pacjentów leczonych produktem MEPACT w badaniach wczesnej fazy z jedną grupą obejmujących pacjentów w większości z zaawansowanymi nowotworami wystąpiło przynajmniej jedno działanie niepożądane. Wiele z najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych wykazanych w poniższej tabeli podsumowującej, wydaje się być związanych z mechanizmem działania mifamurtydu. Większość z działań niepożądanych miała łagodne bądź umiarkowane nasilenie. Profil działań niepożądanych otrzymany z podsumowania wszystkich wczesnych badań (n=248), czy tylko badań dotyczących kostniakomięsaka (n=51) jest zgodny. Jest prawdopodobne, że w dużym randomizowanym badaniu również wystąpiły działania niepożądane, jednakże nie były one odnotowywane, ponieważ podczas tego badania zbierane są dane dotyczące jedynie poważnych i zagrażających życiu reakcji niepożądanych.

Działania niepożądane są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów narządowych oraz częstością występowania. Klasyfikacja oparta na częstości występowania działań opiera się na następującej zasadzie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 to <1/10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

• Często: ból nowotworowy

• Często: ból

Zaburzenia serca

• Bardzo często: tachykardia
• Często: sinica, palpitacje

• Bardzo często: tachykardia
• Często: sinica, kołatanie serca

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

• Bardzo często: gorączka, dreszcze, zmęczenie, hipotermia, bóle, złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej
• Często: obrzęki obwodowe, obrzęki, zapalenie błon śluzowych, rumień w miejscu podania leku, reakcje w miejscu podania leku, bolesność w miejscu założenia cewnika, dyskomfort w klatce piersiowej, uczycie przeziębienia

• Bardzo często: gorączka, dreszcze, zmęczenie, hipotermia, bóle, złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej
• Często: obrzęki obwodowe, obrzęki, zapalenie błon śluzowych, rumień w miejscu podania leku, reakcje w miejscu podania leku, bolesność w miejscu założenia cewnika, dyskomfort w klatce piersiowej, uczycie zimna

4.8 Działania niepożądane
->Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Podczas badań nad produktem MEPACT u pacjentów w późnym stadium raka często zgłaszano jadłowstręt (21%).

4.8 Działania niepożądane
->Zaburzenia ucha i błędnika

(...)

Zaobserwowano wyższy odsetek obiektywnej i subiektywnej utraty słuchu u pacjentów, którzy
otrzymywali produkt MEPACT i chemioterapię (odpowiednio 12% i 17%) w badaniu fazy III
(opis badania - patrz punkt 5.1) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko chemioterapię (7% i 1%). Wszyscy pacjenci otrzymali skumulowaną dawkę cisplatyny w wysokości 480 mg/m2 jako część indukcyjnego (neoadjuwantowego) i (lub) podtrzymującego (adjuwantowego) schematu chemioterapii.

(...)

Zaobserwowano wyższy odsetek obiektywnej i subiektywnej utraty słuchu u pacjentów, którzy otrzymywali produkt MEPACT i chemioterapeutyki (odpowiednio 12% i 17%) w badaniu fazy III (opis badania - patrz punkt 5.1) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko chemioterapeutyki (7% i 1%). Wszyscy pacjenci otrzymali skumulowaną dawkę cisplatyny w wysokości 480 mg/m2 jako część indukcyjnego (neoadjuwantowego) i (lub) podtrzymującego (adjuwantowego) schematu chemioterapii.

str. 7

Bardzo często zgłaszano występowanie zaburzeń układu oddechowego, między innymi duszności (21%), kaszlu (18%) i tachypnoe (13%). Podczas badania fazy II u dwóch pacjentów chorujących wcześniej na astmę doszło do rozwoju łagodnej do umiarkowanej niewydolności oddechowej związanej ze stosowaniem produktu MEPACT.

Bardzo często zgłaszano występowanie zaburzeń układu oddechowego, między innymi duszność (21%), kaszel (18%) i szybkie oddychanie (13%). Podczas badania fazy II u dwóch pacjentów chorujących wcześniej na astmę doszło do rozwoju łagodnej do umiarkowanej niewydolności oddechowej związanej ze stosowaniem produktu MEPACT.

str. 7

U większości pacjentów występowały dreszcze (89%), gorączka (85%) i zmęczenie (53%).
Zazwyczaj ich nasilenie jest łagodne do umiarkowanego; przemijające i przeważnie reagują na leczenie paliatywne (np. paracetamol w przypadku gorączki). Inne objawy ogólne, mające zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego oraz bardzo często występujące, obejmują: hipotermię (23%), złe samopoczucie (13%), ból (15%), osłabienie (13%) i bóle w klatce piersiowej (11%). Obrzęk, dyskomfort w klatce piersiowej, reakcje w miejscu infuzji lub wprowadzenia cewnika oraz „uczucie przeziębienia” były zgłaszane rzadziej wśród tych pacjentów, przeważnie w późnym stadium choroby nowotworowej.

U większości pacjentów występowały dreszcze (89%), gorączka (85%) i zmęczenie (53%). Zazwyczaj ich nasilenie jest łagodne do umiarkowanego; przemijające i przeważnie reagują na leczenie paliatywne (np. paracetamol w przypadku gorączki). Inne objawy ogólne, mające zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego oraz bardzo często występujące, obejmują: hipotermię (23%), złe samopoczucie (13%), ból (15%), osłabienie (13%) i bóle w klatce piersiowej (11%). Obrzęk, dyskomfort w klatce piersiowej, reakcje w miejscu infuzji lub wprowadzenia cewnika oraz „uczucie zimna” były zgłaszane rzadziej wśród tych pacjentów, przeważnie w późnym stadium choroby nowotworowej.

str.8

Po podaniu dożylnym u 21 zdrowych osób dorosłych mifamurtyd był szybko usuwany z osocza (minuty), co prowadziło do bardzo niskiego całkowitego stężenia mifarmurtydu (liposomalnego i wolnego) w osoczu. Średnie AUC wynosiło 17,0 +/- 4,71 h x nM, a Cmax wynosiło 15,7 ± 3,72 nM. W odrębnym badaniu z udziałem 14 pacjentów, średnie krzywe stężenia w surowicy w funkcji czasu całkowitego i wolnego mifamurtydu, które oceniono po pierwszym wlewie produktu MEPACT oraz po ostatnim wlewie 11 lub 12 tygodni później, niemalże nakładały się, co oznacza, że wartości AUC wolnego mifamurtydu po pierwszym i ostatnim wlewie były podobne. Dane te wskazują, że ani całkowity, ani wolny mifamurtyd nie ulega kumulacji podczas okresu leczenia.

1. Nakrywkę fiolki należy usunąć i przemyć korek gazą zwilżoną alkoholem.

2. Z blistra należy wyjąć filtr, a z jego końcówki usunąć zatyczkę. Końcówkę należy wprowadzić poprzez korek fiolki, aż do silnego zamocowania. W tym momencie należy zdjąć zatyczkę łącznika typu Luer filtra.

(...)

4. Miejsce worka z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, do którego ma być wprowadzona igła, należy przemyć gazą zwilżoną alkoholem.

(...)

7. Roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań należy wprowadzać do fiolki powoli, lekko naciskając na tłok strzykawki. Nie należy usuwać ani filtra ani strzykawki z fiolki.

(...)

10. Pożądaną dawkę można pobrać z fiolki, odwracając ją i powoli odciągając tłok strzykawki (rycina 3). Jeden ml sporządzonej zawiesiny zawiera 0,08 mg mifamurtydu. Objętość pobieranej z fiolki zawiesiny potrzebną do uzyskania odpowiedniej dawki przelicza się w
następujący sposób (...)

11. Następnie należy odłączyć strzykawkę od filtra i do zawierającej zawiesinę strzykawki dołączyć nową igłę. Miejsce nakłucia worka z roztworem soli fizjologicznej należy przemyć gazą zwilżoną alkoholem, a zawiesinę w strzykawce wstrzyknąć do oryginalnego worka zawierającego pozostałe 50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (rycina 4).

1. Nakrywkę fiolki należy usunąć i przemyć korek gazikiem nasączonym alkoholem.

2. Z blistra należy wyjąć filtr i z jego końcówki usunąć zatyczkę. Końcówkę należy wprowadzić poprzez korek do fiolki, aż mocno osiądzie. W tym momencie nie należy usuwać osłony z łącznika typu Luer filtra.

(...)

4. Miejsce worka z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, do którego ma być wprowadzona igła, należy przemyć gazikiem nasączonym alkoholem.

(...)

7. Roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań należy wprowadzać do fiolki przez powolne, pewne naciskanie tłoka strzykawki. Nie należy usuwać ani filtra ani strzykawki z fiolki.

(...)

10. Pożądaną dawkę można pobrać z fiolki, odwracając ją i powoli odciągając tłok strzykawki (rycina 3). Każdy ml sporządzonej zawiesiny zawiera 0,08 mg mifamurtydu. Objętość pobieranej z fiolki zawiesiny potrzebną do uzyskania odpowiedniej dawki przelicza się w następujący sposób (...)

11. Następnie należy odłączyć strzykawkę od filtra i do zawierającej zawiesinę strzykawki dołączyć nową igłę. Miejsce nakłucia worka z roztworem soli fizjologicznej należy przemyć gazikiem nasączonym alkoholem, a zawiesinę w strzykawce wstrzyknąć do oryginalnego worka zawierającego pozostałe 50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (rycina 4).